制藥純化水設(shè)備中的連續(xù)微生物控制法

工藝水系統(tǒng)通常應(yīng)用連續(xù)的方法控制微生物,并進(jìn)行周期性消毒。本節(jié)討論采用連續(xù)的 方法控制微生物生長。

A. “熱”系統(tǒng)

防止細(xì)菌生長的最有效和最可靠的方法是在高于細(xì)菌易存活的溫度下操作。如果分配系 統(tǒng)維持在熱狀態(tài)下，常規(guī)的消毒可以取消。

系統(tǒng)在80°C的溫度下操作，有很多的歷史數(shù)據(jù)表明在這種條件下能防止微生物生長。目 前，很多公司在70°C的溫度下驗證水系統(tǒng)。在較低的溫度下操作的優(yōu)點包括節(jié)約能源、對人 的傷害風(fēng)險低、減少紅銹的生成。系統(tǒng)在這個范圍內(nèi)的較高溫度下操作在微生物污染方面具 有更高的安全性。在80C以下的有效性必須在實例的基礎(chǔ)上用檢測數(shù)據(jù)來證明。

需要注意的是，這個溫度范圍不會去除內(nèi)毒素。當(dāng)內(nèi)毒素是我們所關(guān)注的問題時,必須通 過設(shè)計合理的處理系統(tǒng)來去除它。

B. “冷”系統(tǒng)

在這個例子中用“冷”這個詞的意思是指一個系統(tǒng)維持在足夠低的溫度下來抑制微生物 生長。雖然這被證明是有效的,但是其需要能耗及與其相關(guān)的成本，對這種類型的系統(tǒng)總的來 說操作成本是很高的。通常情況下廣冷”系統(tǒng)是在4°C到10°C＜我國藥典附錄中提及的是低于 4°C＞的溫度下操作。在15°C以下微生物的生長率明顯降低,因此與常溫系統(tǒng)相比，冷系統(tǒng)的 消毒頻率可能要降低。特定溫度下的有效性與否,在任何特殊系統(tǒng)中相關(guān)的消毒頻率必須在 實例的基礎(chǔ)上通過統(tǒng)計分析來確定。

C. “常溫"系統(tǒng)

任何制藥用水系統(tǒng)的循環(huán)溫度都是通過需要達(dá)到的微生物標(biāo)準(zhǔn)或需要達(dá)到的使用溫度 來確定的。在行業(yè)中，“常溫”的純化水系統(tǒng)通常使用臭氧和/或熱水消毒，與“熱”或“冷” 系統(tǒng)相比，通常需要較低的生命周期成本，并且還減少了能量消耗。然而,在沒有提高系統(tǒng)消毒 水平的情況下，在儲罐和分配循環(huán)中缺少溫度控制會導(dǎo)致系統(tǒng)內(nèi)生物膜的形成,偶爾或不可預(yù) 測地產(chǎn)生微生物不符合規(guī)定的水，以及導(dǎo)致不在計劃內(nèi)的水系統(tǒng)停機。

D. 臭氧

臭氧能有效的控制微生物。它是一種強氧化劑，與有機體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)并殺死它們。消 滅這些有機物而產(chǎn)生有機化合物，臭氧可能會進(jìn)一步退化,最后變成二氧化碳。臭氧作為氧化 劑其氧化性是氯的兩倍，需要不斷地加入來維持濃度。

在任何藥典規(guī)定用水系統(tǒng)和大多數(shù)其它應(yīng)用中，我們希望使用點的水完全沒有臭氧。臭 氧一般通過紫外線輻射來去除。254納米的紫外線能把臭氧轉(zhuǎn)變成氧氣。較普遍的設(shè)計是維 持儲罐中臭氧濃度在0.02ppm到O.lppm之間，在分配環(huán)路的起始端用紫外線輻射去除臭氧。 為了對環(huán)路本身進(jìn)行消毒，紫外線在不用時可以關(guān)掉，臭氧會在環(huán)路中循環(huán)。破壞臭氧所需要 的紫外線量一般是控制微生物需要量的2到3倍。應(yīng)該做測試來證明在使用點沒有臭氧。

E. 紫外線

紫外線經(jīng)證明能減少儲存和分配系統(tǒng)中微生物數(shù)量。紫外線波長在200到300納米的時 候有殺菌能力，這個波長范圍低于可見光譜。紫外線使DNA失去活性來減少微生物。紫外線 經(jīng)常被認(rèn)為是殺菌裝置，但實際上不是。光線的有效性取決于它作用的水的質(zhì)量、光線的強 度、水的流速、接觸時間和細(xì)菌存在的類型。

F. 過濾

與其它的微粒物質(zhì)一起,細(xì)菌和內(nèi)毒素可以通過過濾去除。過濾的介質(zhì)可能是微濾（2? 0.07微米）也可能是超濾（0.1?0.005微米）這樣的數(shù)值范圍。必須保持這些過濾器的完整 性。

（1） 微孔過濾

微孔過濾包括使用筒式過濾器，折疊式過濾器,和錯流過濾膜元件。這些過濾器能去除 100微米到0.1微米大小的微粒。筒式和折疊式過濾器允許水從垂直于水流方向的濾芯纖維 壁流過。由于過濾器的孔徑較小,微粒被截留在過濾器的外壁，或在過濾器內(nèi)部（筒式過濾器）。 經(jīng)過一段時間后,過濾器里充滿了微粒，需要更換一個新的濾芯。

（2） 超濾

超濾可以用來從水源中去除有機物和細(xì)菌，還有病毒和熱源。過濾一般從0.1微米到0.01 微米。錯流超濾強制使水平行地流過過濾介質(zhì)，太大的微粒通不過膜元件，在濃水流中排出系 統(tǒng)（一般是進(jìn)水流的5?10%）。這允許過濾器進(jìn)行自清洗并消除了要經(jīng)常更換膜元件的需要。 這種類型的過濾可以應(yīng)用在特定情況下儲罐后面的“維護(hù)”措施。

一般而言，對于任何的純水系統(tǒng)而言，不推薦使用儲罐后面的過濾。這是考慮到了在過濾 器的前面的一側(cè)細(xì)菌會繁殖，雖然過濾器的孔徑在理論上比細(xì)菌的大小要小，但最終在過濾器 后面一側(cè)可能還會發(fā)現(xiàn)細(xì)菌。另外的顧慮是過濾器潛在的滋生物聚集,這可能增加了微生物 生長的機會。然而，循環(huán)泵后面的過濾器有時應(yīng)用于水系統(tǒng)當(dāng)中。系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)以所獲得的儲 罐前的水質(zhì)為基礎(chǔ)。不能依靠儲罐后面的過濾器對水進(jìn)行純化處理。

G.循環(huán)

大多數(shù)新的水系統(tǒng)的分配是用一個循環(huán)回路。循環(huán)的主要目的是減少微生物的生長或微 生物附著在系統(tǒng)表面的機會。雖然這個方法不被廣泛認(rèn)可，但是我們認(rèn)為與水的湍流相結(jié)合 的剪切力可以抑制滋生物的聚集和細(xì)菌在表面的附著。要達(dá)到此效果的流速通常認(rèn)為是要超 過3ft/sec（0.9米/秒）或雷諾數(shù)大于2100o如果在短期內(nèi)水的使用次數(shù)高，流速可能會下降，只 要使系統(tǒng)維持在正壓下就不會對系統(tǒng)產(chǎn)生影響。在熱和冷系統(tǒng)中，循環(huán)也是用來使整個系統(tǒng) 維持在適當(dāng)?shù)臏囟取?

研究表明去除生物膜需要的流速要高于實際水系統(tǒng)的流速（高于15ft/sec）_o然而，高的 流速（5ft/sec或更高）結(jié)合使用抗菌劑，如臭氧或氯，可能在很長的時間內(nèi)能有效地去除生物膜。

如果對分支的長度有限制，在短的分支管段的端頭可以維持在湍流狀態(tài)。這個限制的長 度隨著分支管段直徑的不同而不同，受主管道直徑的影響較小。按照經(jīng)驗法則，最大死角是6 倍分支管道直徑。這個經(jīng)驗法則對于在大的主管上有小的分支的情況下可能很難達(dá)到，這可 能會導(dǎo)致不能接受的長死角。基于超過廣泛應(yīng)用的經(jīng)驗法則上考慮，認(rèn)識到把死角作為一個

關(guān)注的區(qū)域，并通過采用適當(dāng)?shù)拇胧┰谧畛醯脑O(shè)計或在如果是不可避免的情況下，實行特別的 規(guī)定進(jìn)行說明來防止死角是非常重要的。其他的要考慮的因素包括操作溫度，主管內(nèi)的流速 和使用頻率（如果死角是一個使用點）。